Djimon Hounsou arrive très tôt en France. Il n'a alors que 13 ans. Il se retrouve à Lyon chez ses frères, actuellement l'un à Brest et l'autre à Brive-la-Gaillarde. Mais ses études ne marchant pas, il se lance dans le mannequinat, incité par son physique avantageux. En mai 1987, il monte à Paris, à l'aventure. Après des semaines difficiles à dormir dans la rue, il est repéré un matin en train de se laver dans la fontaine en face du centre Beaubourg, par une personne travaillant pour Thierry Mugler. Son physique harmonieux lui saute aux yeux. Il devient photographe, pour Thierry Mugler. C'est grâce à cette prestigieuse collaboration qu'il travaille pour un album de couturier, et tourne dans trois clips réalises par David Fincher : Roll With It (de Steve Winwood), Express Yourself (de Madonna) et Straight Up (de Paula Abdul). Il pose également pour le livre de photos d'Herbert Ritts Men and women et participe à la vidéo de Janet Jackson, Love Will Never Do Without You.
Devenu acteur en 1990, il tient son premier rôle cette même année dans Without You I'm Nothing, mais ne parlant pas encore l’anglais (il parle déjà le français et plusieurs langues gbe : le fon-gbe, le gungbe et le mina), il a quelques problèmes lorsque les dialogues sont modifiés la veille du tournage. On le retrouve deux ans plus tard dans le thriller de Jonathan Kaplan, Obsession fatale, puis en 1994 dans Stargate de Roland Emmerich. Steven Spielberg, en lui offrant le rôle de Cinque dans Amistad, lui fournit l'occasion de tenir un premier rôle, pour lequel il est nommé aux Golden Globes dans la catégorie Meilleur acteur.
Il interprète des rôles de combattant, coéquipier de Russell Crowe, dans Gladiator (2000), de policier dans Le Boulet (2002), de soldat soudanais dans Frères du désert, de motard dans Biker boyz (2003) et de chef tribal dans Lara Croft : Tomb Raider, le berceau de la vie. Jim Sheridan lui permettent de varier son jeu d'acteur en lui confiant le rôle d'un mystérieux artiste peintre, voisin d'une famille irlandaise fraîchement débarquée à New York, dans In America (2004). Il a joué plus récemment sous la direction de Michael Bay dans le film de science-fiction The Island (2005), ainsi que dans Eragon, un film d'Heroic fantasy, sorti sur les écrans en 2006, et dans lequel il incarne le leader d'une communauté se rebellant contre un roi tyrannique. Il joue également en 2006 dans Blood Diamond, un film engagé d'Edward Zwick sur le trafic de pierres précieuses issues de conflits africains, aux côtés de Leonardo DiCaprio.
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